面对敌意很强的精神分裂症患者，不要忘记氯氮平 | 文献述评
医脉通导读
敌对性（hostility）在概念上不同于激越、攻击及暴力，可视为针对外界及他人的一种负面态度。并非所有存在显著敌对性的精神分裂症患者均会表现为外在的激越、攻击或暴力，但有可能升级为激越及严重的暴力行为。
来自真实世界及随机对照研究的证据显示，氯氮平拥有特异性的改善精神分裂症患者敌对性/攻击行为的效应。氯氮平的这一效应至少部分独立于其抗精神病及镇静效应，疗效显著优于氟哌啶醇，也很可能优于奥氮平及利培酮。
除阳性、阴性、认知及情感症状外，很多精神分裂症患者还存在敌对性（hostility），以急性期最常见，不仅显著影响人际关系及功能水平，还可能发展为兴奋冲动、伤人毁物等不良后果，须引起重视。
「敌对性」的概念较模糊，通常包括显著的发脾气、易激惹、拒绝配合治疗、嫉妒、多疑，以及其他一系列类似态度及行为。
敌对性在概念上不同于激越、攻击及暴力，可视为针对外界及他人的一种负面态度；并非所有存在显著敌对性的精神分裂症患者均会出现外在的激越、攻击或暴力，但此时患者与家人、朋友、同事的关系可能已经因为敌对性而受限。敌对性可以发展为激越，而存在敌对性态度的患者也可能变得暴力。美国一项探讨精神分裂症患者暴力行为的全国性研究显示，PANSS敌对性评分每升高一个单位，患者发生严重暴力行为风险的风险升高65%（P<0.001）。
据观察，敌对性可能是抗精神病治疗的特异性靶点，而针对精神分裂症随机对照研究的PANSS得分因子分析也支持这一点——五因子分析显示，兴奋/敌对性是区别于阳性、阴性、认知、抑郁/焦虑症状的独立症状维度。
敌对性是阳性与阴性症状量表（PANSS）中的一个条目（P7），具体描述为「语言或非语言表达出愤怒和怨恨，包括讥讽、被动攻击行为、辱骂和袭击」，评分从1分（无）到7分（极重度）。由于PANSS在临床研究中应用相当广泛，这一条目的便捷性为研究者探讨某些重要课题创造了条件，如「抗精神病药是否具有特异性的抗敌对性效应」，以及「这种效应是否依赖于精神病性症状的总体改善」。
此外，PANSS敌对性条目（P7）还与该量表的兴奋（P4）、紧张（G4）、不合作（G8）、冲动控制障碍（G14）条目组合，形成有名的PANSS兴奋因子分量表（PANSS-EC）。该量表已成为研发激越治疗药物所使用的主要转归评估工具。
1989年，氯氮平获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗难治性精神分裂症；2002年，氯氮平的适应证进一步扩大，获批治疗精神分裂症及分裂情感性障碍患者的自杀倾向。然而，氯氮平的「特长」并不止于此。
氯氮平上市后，临床观察到该药对于反复出现的攻击行为疗效尤其出色。氯氮平的这一效应似乎可以持续存在，且不同于抗精神病药针对激越患者的一过性镇静效应。其他第二代抗精神病药问世后，人们希望这些药物一方面能够保留氯氮平的效果，另一方面安全性和耐受性更佳。然而直到现在，抗敌对性效应（anti-hostility effect）证据最确切的仍是氯氮平，随后是奥氮平，而其他药物的证据水平及强度较弱。
一项发表于1993年的研究首次报告了氯氮平特异性的抗敌对性效应，当时氯氮平进入临床的时间并不长。本项研究纳入了来自纽约州21所州立医院的223名精神分裂症患者，于基线、6周、12周及研究终点分别使用简明精神病评定量表（BPRS）对受试者进行了评估。与阳性与阴性症状量表（PANSS）类似，BPRS也设有评估敌对性的条目。结果显示，氯氮平具有选择性的改善敌对性的效应，且在统计学上独立于该药的总体抗精神病效应。
这一结果也与不久后的一系列非对照研究结果一致。如一项纳入11名患者的分析显示，经过氯氮平治疗，患者攻击性的改善幅度超过BPRS的总体改善幅度；另一项纳入47名患者的研究发现，使用氯氮平者BPRS敌对性条目得分的改善至少部分独立于概念紊乱、多疑、幻觉及不寻常思维内容的改善。
相比于其他药物的优势
1994年和1996年，利培酮与奥氮平分别上市，激发了人们将其与氯氮平进行比较的兴趣。
例如，美国国立精神卫生研究所（NIMH）资助了一项随机双盲对照研究，比较了氯氮平、奥氮平、利培酮针对157名难治性精神分裂症住院患者的疗效，其中一项预设分析即为比较这些药物改善敌对性的疗效。受试者被随机分入氯氮平、奥氮平、利培酮或氟哌啶醇组，治疗14周。研究最后6周内，四种药物的平均剂量分别为526.6mg/d、30.4mg/d、11.6mg/d、25.7mg/d。针对敌对性的分析使用PANSS敌对性条目评分作为主要转归指标，协变量包括阳性症状及镇静等。
结果显示，氯氮平组受试者的敌对性改善程度显著优于氟哌啶醇及利培酮组，但与奥氮平组无显著差异（利培酮与奥氮平均不显著优于氟哌啶醇）。并且，氯氮平的抗敌对性效应似乎独立于其抗精神病及镇静效应。尽管研究中受试者的敌对行为主要表现在口头而非躯体攻击，但二次分析显示，即便是更外显的攻击行为，氯氮平的表现同样显著优于氟哌啶醇，并进一步提示PANSS敌对性条目得分可提示攻击风险。
本项研究一个重要的局限之处在于，受试者的选择并非基于既往攻击或敌对行为，而是基于对前一种抗精神病药治疗反应不佳。
上述结果与NIMH资助的另一项研究一致，而后者在样本的选择上克服了上述局限性，所纳入的110名精神分裂症或分裂情感性障碍住院患者均存在躯体攻击行为，而不要求存在难治性。这些患者被随机分入氯氮平、奥氮平或氟哌啶醇组，治疗12周，三种药物在最后6周的平均剂量分别为565.5mg/d、24.7mg/d、23.3mg/d。
结果显示，氯氮平在减少躯体攻击次数、降低躯体攻击严重度、改善总体攻击行为方面的表现显著优于奥氮平及氟哌啶醇，而奥氮平的表现优于氟哌啶醇。然而，基于PANSS总分及三个分量表得分，三种药物在改善精神症状方面无显著差异。三组受试者攻击行为改善的差异也不能用镇静效应的差异解释，因为三组发生镇静副作用的患者比例并无显著差异。
综上，证据提示氯氮平拥有特异性的抗敌对性效应，既有来自真实世界的大规模证据，也有两项随机对照研究证据加以支持，且后一项随机对照研究专门纳入了有躯体攻击行为的患者。
总体而言，氯氮平在改善精神分裂症患者敌对性及攻击行为方面的表现显著优于氟哌啶醇，也很可能优于奥氮平及利培酮，且证据强度及水平较其他一些抗精神病药的事后分析证据更有力。
文献索引：Citrome L, Volavka J. Specific Anti-hostility Effects of Atypical Antipsychotics in Persons with Schizophrenia: From Clozapine to Cariprazine. Harv Rev Psychiatry. 2021 Jan-Feb 01;29(1):20-34.
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